آیا تا به حال به رقص پیچیدهای که در بدن ما برای مبارزه با سرطان در جریان است، فکر کردهاید؟ یکی از انقلابیترین روشهای درمانی، «ایمونوتراپی مهارکننده ایست بازرسی»، با برداشتن ترمز از روی سلولهای ایمنی ما عمل میکند. اما اگر این «ترمز» در واقع یک پدال تنظیمکننده حیاتی باشد و فشردن پدال گاز تا انتها، به سوختن بهترین موتورهای ما منجر شود؟ مطالعهای پیشگامانه در مجله Nature از پارادوکسی شگفتانگیز در مورد مسیر PD-1، یک هدف کلیدی در درمان سرطان، پرده برمیدارد.
سربازان نخبه: سلولهای T شبه-بنیادی
در قلب یک پاسخ ضدتوموری موفق، سلولهای ایمنی ویژهای به نام سلولهای T شبه-بنیادی CD8+ (TSL) قرار دارند. آنها را به عنوان فرماندهان خودنوساز ارتش ایمنی در نظر بگیرید. این سلولها در غدد لنفاوی تخلیهکننده تومور ساکن هستند و به طور مداوم لژیونهایی از سلولهای T «عملگر» را تولید میکنند—سربازان خط مقدمی که به سمت تومور حرکت کرده و سلولهای سرطانی را نابود میکنند. موفقیت بلندمدت ایمونوتراپی به حفظ این مخزن گرانبها از سلولهای TSL بستگی دارد.
نقش شگفتانگیز «ترمز» PD-1
برای مدتها، دیدگاه غالب این بود که قرار گرفتن مداوم در معرض آنتیژنهای تومور (پرچمهای روی سلولهای سرطانی) سلولهای T را به سمت فرسودگی سوق میدهد. پروتئین PD-1 به عنوان یک «ترمز» بازدارنده در نظر گرفته میشد که سلولهای سرطانی از آن برای خاموش کردن حمله ایمنی سوءاستفاده میکنند. بنابراین، مسدود کردن آن راهحل واضحی به نظر میرسید.
این مطالعه، با استفاده از تصویربرداری پیشرفته سهبعدی، این ایده را زیر و رو میکند. محققان کشف کردند که در داخل غدد لنفاوی، سلولهای TSL با بالاترین «میل ترکیبی» (affinity) — یعنی آنهایی که در شناسایی و اتصال به سلولهای سرطانی بهترین هستند — دائماً با سلولهای ارائهدهنده آنتیژن در تعامل هستند. این تحریک طولانیمدت باید به فرسودگی منجر شود. با این حال، به لطف PD-1، این اتفاق نمیافتد.
معلوم میشود که PD-1 به عنوان یک تنظیمکننده پیچیده عمل میکند. با تضعیف ملایم سیگنالهای گیرنده سلول T، از فعالسازی بیش از حد این سلولهای TSL نخبه و با میل ترکیبی بالا جلوگیری میکند. این تنظیم دقیق به آنها اجازه میدهد تا تکثیر شوند و «شبه-بنیادی بودن» خود را حفظ کنند و منبعی پایدار از سربازان قدرتمند ضدتومور را تضمین کنند. مسیر PD-1 برای انتخاب و گسترش بهترین کلونهای سلول T برای مبارزه ضروری است.
شمشیر دولبه ایمونوتراپی
اینجاست که پارادوکس نهفته است. وقتی از داروهای ضد PD-1 برای مسدود کردن این مسیر استفاده میکنیم، یک اثر ضدتوموری قدرتمند و کوتاهمدت به دست میآوریم. ترمزها کاملاً رها میشوند و موج عظیمی از سلولهای عملگر آزاد میشود. با این حال، این رویکرد تهاجمی، تعادل تنظیمی ظریف را مختل میکند. این مطالعه نشان داد که مهار PD-1 باعث میشود باارزشترین سلولهای TSL با میل ترکیبی بالا یا به طور نهایی تمایز یابند یا از طریق مرگ سلولی ناشی از فعالسازی، از بین بروند.
این امر به طور مؤثری مخزن بهترین مبارزان ما علیه سرطان را تخلیه میکند. با از بین رفتن این کلونهای نخبه، سلولهای T با میل ترکیبی پایینتر که کارایی کمتری دارند، شروع به تسلط بر پاسخ ایمنی میکنند. این میتواند دلیل مهمی باشد که چرا برخی از بیماران با عود تومور مواجه میشوند یا در طول زمان به درمان مقاوم میشوند. دستاورد کوتاهمدت به قیمت پایداری بلندمدت تمام میشود.
یافتن «نقطه بهینه» برای درمانهای آینده
این تحقیق پیامدهای عمیقی برای آینده درمان سرطان دارد. این مطالعه نشان میدهد که یک مهار کامل و «یکسان برای همه» از PD-1 ممکن است استراتژی بهینه بلندمدت نباشد. دانشمندان پیشنهاد میکنند که به رویکردی ظریفتر نیاز است. با تنظیم دقیق دوز یا استفاده از استراتژیهای مهار کمتر قوی، ممکن است بتوان یک «نقطه بهینه» پیدا کرد—نقطهای که پاسخ ضدتوموری به اندازه کافی قوی را تحریک کند و در عین حال، مخزن حیاتی سلولهای T شبه-بنیادی با میل ترکیبی بالا را حفظ نماید. این میتواند به بهبودیهای بادوامتر و طولانیمدتتر برای بیماران منجر شود.
این مطالعه به زیبایی نشان میدهد که سیستم ایمنی یک کلید روشن/خاموش ساده نیست، بلکه یک ارکستر با تنظیم دقیق است. درک این مکانیسمهای پیچیده، کلید توسعه درمانهای هوشمندانهتر و مؤثرتری است که با دفاع طبیعی بدن ما همکاری میکنند، نه علیه آن.
از منبع اصلی بیشتر بیاموزید: Nature